Jamyang Choje, un disciple de Tsongkhapa, fonda le monastère de Drepung en 1416. On dit qu’il venait d’une famille riche des alentours de la ville de Samye et que le financement initial pour la construction du temple fut fourni par un riche ami d’enfance. De même, la popularité immédiate du monastère, qui eut dès les deux premières années plus de deux mille moines résidents, est attribuée au soutien de riches amis de sa famille. A son apogée, Drepung était le plus grand monastère du monde, avec plus de dix mille moines à résidence. En  1530, quand le Second Dalaï Lama fit du Palais de Ganden sa résidence principale, le monastère de Drepung devint non seulement la première résidence du Dalaï Lama mais aussi la base politique de la secte monastique Gelug. En conséquence, les tombeaux des Second au Quatrième Dalaï Lama se trouvent au monastère de Drepung. Néanmoins, à partir de 1645, quand le Cinquième Dalaï Lama établit le Palais du Potala  centre politique et spirituel du Tibet, les corps des Dalaï Lamas postérieurs y furent enterrés. Au moment de la fondation de Drepung, sept tratsangs (collèges) furent institués chacun sous l’égide d’un des disciples de Jamyang Choje. Au dix-huitième siècle, l’afflux d’étudiants rendit nécessaire la restructuration du monastère en un système toujours en vigueur de quatre collèges. Chaque tratsang avait son propre abbé, son propre programme, ses dortoirs, cuisines, etc. Le tratsang Ngagpa est spécialisé dans l’enseignement ésotérique et les trois autres, Loseling, Gomang et Deyang, sont dédiés aux disciplines ésotériques. Parmi ces derniers, Loseling était le plus important, ayant jusqu’à 23 khangtsen (ou résidences d’études). Le Monastère de Drepung a une importance historique énorme non seulement parce qu’il donna les leaders spirituels les plus renommés du Tibet, mais aussi parce qu’il a toujours eu une influence politique certaine. Cela était vrai quand le Dalaï Lama gouvernait du monastère lui-même, et le resta quand sa résidence officielle fut déplacée au Palais du Potala. Ainsi, l’abbé de Tshomchen disposait d’un pouvoir formidable au sein du gouvernement de Lhassa. Le monastère est heureusement sorti de la Révolution Culturelle relativement indemne, mais en 1959, plus de la moitié de ses plus hauts dirigeants s’exilèrent en Inde avec le Dalaï Lama. La majorité des moines de Drepung restant au Tibet se retirèrent dans la vie laïque. Il ne reste en conséquence qu’environ 600 moines résidents. Si on met de côté la pénurie de sa population monastique actuelle, la préservation continue des structures architecturales de Drepung en fait un des héritages culturels les plus importants du Tibet.